il faisait partie d'un ancien gang, la bande de Dutch Van Der Linde, redouté et connu dans sa région, mais qui selon lui respectait tout de même un certain code d'honneur.
Selon l'agent du Bureau Edgar Ross, John Marston et son ancien gang auraient braqué une quarantaine de banques et tué une centaine de personnes. Le joueur contrôlant Marston aura la possibilité de devenir un héros et ainsi tourner la page sur son passé ou de sombrer dans la criminalité et devenir un desperado plus redouté que son ancien chef de bande.
John a un fils, Jack, qui a 16 ans durant la première période de jeu et 19 durant la seconde période. Il a aussi une femme, Abigail Marston, ancienne membre du gang de Dutch Van Der Linde, et ancienne fille de joie du gang avant de se marier à John. Il avait une fille, mais elle est morte d'une cause inconnue. Afin de faire pression sur Marston pour qu'il retrouve ses anciens acolytes Bill Williamson et Javier Escuella, l'agent Edgar Ross fait enlever Abigail et Jack et les retient prisonniers. Marston est donc contraint de partir à la recherche de Williamson. Ces recherches le conduiront à fouiller une bonne partie de l'ouest américain, ainsi que du Mexique.
Malgré la possibilité au joueur d'être un héros ou un desperado, la fin du jeu reste la même, toutefois, les choix du joueur auront des effets sur les opinions des
PNJ qui l'entoure. Ainsi, si le joueur est bon, les bandits l'attaqueront plus souvent, alors que s'il est mauvais, les forces de l'ordre et les habitants seront plus prompt à réagir aux mauvaises actions du joueur.
Le jeu se déroule au départ en 1911, John Marston a 38 ans durant cette période. Trois ans après sa mort, soit 1914, son fils Jack part à la recherche de l'agent Ross afin de venger la mort de son père. Jack Marston remplace donc son père John comme personnage jouable du jeu. À noter que le doublage de John Marston est assuré par
Rob Wiethoff. La mission
I know you ne peut qu'être accomplie par John Marston et pas par son fils